Tumore della via escretrice
(uretere e bacinetto renale)

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Cos’è e perché è diverso dal tumore della vescica

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Con “tumore della via escretrice” si intende un carcinoma uroteliale che nasce nelle cavità pielocaliciali/bacinetto renale o nell’uretere, cioè nel tratto che convoglia l’urina dal rene alla vescica. È una malattia più rara rispetto al tumore della vescica: a livello complessivo, i tumori uroteliali sono molto più spesso localizzati nella vescica (circa 90–95%), mentre quelli dell’alto apparato urinario rappresentano circa 5–10% dei tumori uroteliali, con un’incidenza annua stimata in Occidente di quasi 2 casi ogni 100.000 abitanti. 

La sede “alta” non cambia il tipo di cellula (è sempre urotelio), ma nella pratica clinica cambia molto come si scopre e come si cura. Un dato importante è che, al momento della diagnosi, una quota elevata di pazienti presenta già malattia muscolo-invasiva; inoltre una parte dei pazienti si presenta già con metastasi. 

Dopo il trattamento, esiste un rischio concreto che compaiano nuovi tumori lungo lo stesso “rivestimento uroteliale” (in particolare in vescica). In media, circa il 30% dei pazienti sviluppa una recidiva/nuovo tumore in vescica dopo trattamento del tumore della via escretrice, mentre la recidiva nel rene/uretere controlaterale è più rara (circa 2–5%). 

Un altro punto chiave, utile per capire la complessità delle decisioni, è che classificazione e morfologia del tumore dell’alto apparato e del tumore vescicale sono simili, ma ottenere campioni adeguati nell’alto apparato è spesso più difficile; per questo, nella scelta delle cure si dà grande peso al grado (aggressività al microscopio), perché è fortemente associato allo stadio (profondità d’infiltrazione). 

Fattori di rischio e situazioni cliniche da conoscere

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Alcuni fattori aumentano la probabilità di sviluppare questo tumore e aiutano anche a “contestualizzare” la storia clinica del singolo paziente.
Il fumo è uno dei fattori più solidi: l’esposizione al tabacco aumenta il rischio relativo di sviluppare questa neoplasia di circa 2,5–7 volte.
Un altro fattore rilevante (sebbene non comune nella popolazione generale) è l’esposizione ad acido aristolochico, sostanza legata ad alcune piante (Aristolochia) e a determinati contesti di contaminazione/fitoterapia: può danneggiare irreversibilmente strutture renali e, per la sua azione mutagena, favorire la comparsa del tumore (pur sapendo che solo una minoranza degli esposti sviluppa effettivamente la malattia).
In alcuni Paesi o aree specifiche, viene citata anche una possibile associazione con arsenico nell’acqua potabile (con dati che suggeriscono riduzione dell’incidenza dopo misure di bonifica in contesti studiati).

Predisposizione ereditaria e perché può cambiare la gestione

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Esiste poi un capitolo molto importante, spesso trascurato nelle spiegazioni “brevi”: le forme legate a predisposizione genetica, in particolare la sindrome di Lynch (difetti dei geni di riparazione del DNA). Questa sindrome è caratterizzata da predisposizione a tumori del colon-retto e altri tumori; nell’ambito di questa sindrome, il tumore della via escretrice è tra le neoplasie più frequenti dopo alcune sedi principali. Riconoscerla ha implicazioni cliniche non solo per il paziente, ma anche per i familiari, perché comporta un elevato rischio di sviluppare altre neoplasie nel tempo e un’importante componente ereditaria. 

Per questo, viene indicato di valutare anamnesi personale e familiare con criteri clinici strutturati (derivati dai criteri di Amsterdam II modificati) per decidere se avviare un percorso di approfondimento genetico; quando c’è sospetto clinico, è indicato procedere con sequenziamento germinale e counselling familiare. In assenza di sospetto clinico, può essere considerato il test su tessuto tumorale per proteine MMR o instabilità dei microsatelliti. 

Sintomi e percorso diagnostico

Il sintomo più comune è il sangue nelle urine (ematuria), che può essere visibile o non visibile. Un altro sintomo possibile è il dolore al fianco (talvolta legato a ostruzione da coaguli o da tessuto tumorale), riportato in una quota significativa di casi (circa 20–32%). Se compaiono sintomi sistemici come calo dell’appetito, perdita di peso, stanchezza marcata, febbre o tosse, è prudente effettuare valutazioni per possibile diffusione della malattia perché questi quadri possono essere associati a prognosi peggiore. 

L’esame cardine

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L’esame radiologico di riferimento è la TC uro-grafica (TC con studio dedicato dell’apparato urinario), che tra le tecniche disponibili ha la migliore accuratezza diagnostica: una meta-analisi (13 studi, 1.233 pazienti) riporta sensibilità complessiva 92% e specificità 95% per la diagnosi. La TC fornisce inoltre indicazioni su linfonodi aumentati di volume, che sono considerati molto predittivi di metastasi linfonodali. 

Quando la TC non si può eseguire (per esempio per controindicazione al mezzo di contrasto iodato o per la necessità di evitare radiazioni), si può ricorrere alla risonanza urografica, sapendo però che per tumori piccoli (<2 cm) la sensibilità riportata dopo contrasto è circa 75% e che, in generale, la TC è più sensibile e specifica per diagnosi e stadiazione. 

In selezionati scenari ad alto rischio o quando non si può usare contrasto iodato (per insufficienza renale/allergia), viene considerata anche la possibilità di usare FDG-PET/TC per valutare malattia linfonodale o a distanza; sono riportati dati retrospettivi multicentrici con sensibilità e specificità intorno a 82% e 84% per metastasi linfonodali in pazienti operati. 

Esami “complementari” ma spesso indispensabili

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Nel percorso diagnostico, la cistoscopia (visione endoscopica della vescica) è considerata parte integrante dell’inquadramento per escludere un tumore vescicale concomitante. 

La citologia urinaria (esame delle cellule nelle urine) può suggerire malattia di alto grado quando la cistoscopia è normale; tuttavia la citologia su urine “emesse” è meno sensibile rispetto alla citologia ottenuta in modo selettivo dall’alto apparato. Una tecnica di lavaggio (barbotage) di cavità renali e uretere può arrivare a rilevare fino al 91% dei tumori in alcune serie e viene preferita prima di alcuni esami con contrasto che possono degradare la qualità del campione citologico. 

Negli ultimi anni sono descritti anche marcatori urinari (DNA metilazione, firme RNA, FISH, pannelli proteici, pannelli mutazionali). Per esempio, per urine provenienti dall’alto apparato sono riportate prestazioni diagnostiche “ragionevoli” per test come Epicheck® (sensibilità 65–83%, specificità 79–81%) e UroVysion®/FISH (sensibilità 78–93%, specificità 51–91%), con sensibilità elevata per malattia di alto grado; sono citati anche dati preliminari su biomarcatori ematici come ctDNA per predire malattia ≥pT2 e di alto grado. È importante però interpretarli come strumenti aggiuntivi: il loro ruolo è in evoluzione e i dati vengono descritti come preliminari.

Ureteroscopia diagnostica: perché serve e quali limiti ha

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L’ureteroscopia (URS) diagnostica consente di ispezionare direttamente la lesione, mappare sede/numero/dimensioni e fare biopsie mirate, ed è considerata particolarmente utile quando si valuta una terapia conservativa del rene. Le biopsie ureteroscopiche determinano il grado in oltre 90% dei casi con basso tasso di falsi negativi, ma resta possibile sottostimare grado e soprattutto stadio rispetto al pezzo operatorio definitivo, quindi la scelta terapeutica richiede integrazione di più elementi (biopsia, imaging, citologia). Inoltre, meta-analisi e revisioni sistematiche riportano un aumento del rischio di recidiva in vescica in particolare quando l’ureteroscopia è associata a biopsia. 

Come si decide “rischio basso” o “rischio alto”

La distinzione “basso rischio vs alto rischio” non è un’etichetta astratta: è il punto chiave che orienta la scelta tra una strategia conservativa (salvare il rene) e una strategia radicale (asportazione del rene e dell’uretere). La stratificazione del rischio si basa su variabili cliniche, endoscopiche, citologiche e radiologiche; tra queste, lo stadio patologico è il principale fattore prognostico, e il grado è uno dei migliori “surrogati” clinici dello stadio quando non si dispone ancora del pezzo operatorio. 

I criteri pratici usati nella stratificazione

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Nel tumore a basso rischio devono essere presenti tutti i seguenti elementi: Unifocale; dimensione < 2 cm; citologia negativa per alto grado; biopsia ureteroscopica di basso grado; assenza di aspetti infiltrativi alla TC. 

La definizione di alto rischio si basa su: Criteri “forti” (basta che ce ne sia uno): citologia di alto grado; biopsia ureteroscopica di alto grado; segni di invasione locale alla TC; sottotipo istologico sfavorevole. 

Criteri “deboli” (da interpretare con più cautela, soprattutto se il tumore è di basso grado): multifocalità; dimensione ≥ 2 cm; idronefrosi/ostruzione. In presenza di tumore di basso grado, questi criteri sono considerati predittori meno robusti di invasività e la scelta terapeutica va ragionata con maggiore attenzione caso per caso. 

Una questione clinica spesso sottovalutata: il rischio di tumore in vescica

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Oltre al rischio di progressione “in alto”, la stratificazione deve tenere conto del rischio di recidiva in vescica dopo chirurgia radicale. Vengono descritti predittori legati al paziente (sesso maschile, precedente tumore vescicale, fumo, insufficienza renale cronica pre-operatoria), al tumore (citologia positiva, grado, sede ureterale, multifocalità, dimensione, stadio pT, necrosi) e al trattamento (approccio laparoscopico, asportazione del “cuff” vescicale extravescicale, margini positivi). Anche procedure diagnostiche invasive, in particolare ureteroscopia con biopsia, sono associate a maggior rischio di recidiva vescicale. 

Trattare il tumore a basso rischio: obiettivo preservare il rene

Quando il tumore è a basso rischio, l’obiettivo è curare la malattia riducendo al minimo l’impatto sulla funzione renale. Nelle forme a basso rischio, la chirurgia “kidney-sparing” (conservativa) riduce la morbidità legata all’asportazione rene-uretere (per esempio la perdita di funzione renale) senza compromettere gli esiti oncologici, e la sopravvivenza risulta simile a quella dopo chirurgia radicale; per questo è considerata l’opzione preferita e va discussa con tutti i pazienti a basso rischio, indipendentemente dallo stato del rene controlaterale. 

Ablazione endoscopica ureteroscopica e “second look”

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L’ablazione endoscopica è un’opzione nei tumori a basso rischio. È essenziale che il paziente sappia due cose: che serve un controllo endoscopico precoce (“second look”) e che il follow-up è molto stretto, perché 1 paziente su 2 può sviluppare recidiva nello stesso alto apparato entro due anni. 

Dopo il primo trattamento endoscopico è raccomandato un second look entro 8 settimane, per verificare che la lesione sia stata eliminata e per identificare residui/recidive precoci; in alcuni studi fino a quasi 50% dei pazienti mostra residuo o recidiva al second look, evidenziando il valore del controllo precoce. 

Approccio percutaneo (antegrado)

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In alcune situazioni (per esempio lesioni nel bacinetto difficili da raggiungere in retrogrado o pazienti con derivazioni urinarie) può essere considerato un accesso percutaneo antegrado, oggi meno usato grazie a ureteroscopi più piccoli. Va ricordato che, sebbene raro, viene segnalato un rischio di “semina” tumorale lungo il tragitto percutaneo. 

Chirurgia segmentaria dell’uretere

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Quando la sede è favorevole, si può asportare un segmento di uretere con margini adeguati (idealmente valutati anche con esame estemporaneo) e ricostruire il transito urinario con diverse tecniche. È un’opzione che consente di ottenere un campione più informativo (per stadiare e graduare) e di preservare il rene. È però importante sapere che i risultati variano in base alla sede: la resezione segmentaria dei 2/3 prossimali dell’uretere è associata a tassi di fallimento superiori rispetto alla resezione del tratto distale. 

Per tumori del tratto distale, la ureterectomia distale con reimpianto in vescica ha riportato una bassa incidenza cumulativa di recidiva nell’alto apparato omolaterale (circa 0–18%) in casistiche citate, rispetto a percentuali più alte dopo approcci endourologici in alcune serie (circa 25–85%). 

Chemoablazione: quando la terapia è “locale” e non chirurgica

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In pazienti selezionati con tumore di basso grado di piccole dimensioni (criteri sperimentati nello studio citato: lesioni <15 mm), è descritta una strategia di chemoablazione con instillazioni di mitomicina in gel termoreversibile (6 instillazioni settimanali). Il tasso di risposta completa riportato è 58%. 

È fondamentale però che il paziente conosca anche i possibili effetti collaterali: tra i più frequenti vengono riportati stenosi ureterale (44%), infezioni urinarie (32%), ematuria (31%), dolore al fianco (30%) e nausea (24%); una parte delle stenosi richiede trattamento. Tra i responder, circa 56% risulta libero da malattia a 1 anno, ma gli esiti a lungo termine vengono descritti come ancora incerti. 

Instillazioni endocavitarie nell’alto apparato: cosa si sa e cosa non è chiaro

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Dopo eradicazione completa della lesione, sono descritte instillazioni antegrade (tramite nefrostomia) o retrograde (tramite stent) con BCG o chemioterapici soprattutto per carcinoma in situ dell’alto apparato. Prima delle instillazioni è indicato eseguire un controllo radiologico (nefroureterogramma) per escludere ostruzioni o perdite, verificare assenza di infezione e garantire un sistema a bassa pressione per ridurre rischio di backflow. 

I dati sull’efficacia non sono conclusivi: revisioni sistematiche non mostrano differenze chiare in base alla via di somministrazione e riportano studi piccoli/eterogenei; inoltre le recidive dopo instillazioni risultano comparabili a quelle di pazienti non trattati in alcune analisi, mettendo in dubbio l’efficacia complessiva. Esistono comunque segnali che una singola instillazione adiuvante precoce di mitomicina possa ridurre recidive locali in tumori di basso grado, con complicanze limitate nelle casistiche citate. 

Trattare il tumore ad alto rischio localizzato: obiettivo massima radicalità oncologica

Quando il tumore è ad alto rischio, la priorità diventa la radicalità oncologica, cioè ridurre al minimo il rischio di progressione locale e metastatica.

Intervento standard: nefroureterectomia radicale

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La nefroureterectomia radicale (asportazione di rene + uretere + “cuff” vescicale) è indicata come trattamento standard nei tumori ad alto rischio non metastatici, indipendentemente dalla sede. 

L’intervento può essere eseguito con approccio aperto, laparoscopico o robotico: le tecniche mini-invasive sono associate a benefici peri-operatori (meno complicanze, degenza più breve) e in generale a esiti oncologici sovrapponibili nelle serie analizzate, pur segnalando in alcune analisi un rischio più alto di recidiva intravescicale dopo approcci mini-invasivi. 

Indipendentemente dalla tecnica, vengono sottolineati alcuni principi chirurgici per ridurre il rischio di “semina” tumorale: asportazione en bloc di rene, uretere e cuff vescicale ed evitare di aprire le vie urinarie durante l’intervento, salvo quanto necessario per la gestione della cuff, dopo aver clampato l’uretere e drenato la vescica. 

Gestione della cuff vescicale: perché è cruciale

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Si rimuove il tratto distale dell’uretere e l’orifizio ureterale perché esiste un rischio importante di recidiva in quell’area e in vescica. Sono descritte varie tecniche (transvescicale, extravescicale, endoscopica) con esiti oncologici complessivamente simili sulla sopravvivenza cancro-specifica; rimangono però incertezze sull’impatto sulla recidiva intravescicale e l’approccio endoscopico è segnalato come potenzialmente associato a rischio più alto in alcune analisi. Tecniche “semplificate” (pluck, stripping, resezione transuretrale dell’intramurale, intussuscezione) non hanno dimostrato in modo convincente equivalenza rispetto a una completa escissione della cuff. 

Linfonodi: quando si valuta la linfadenectomia

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Non esistono prove di alto livello per raccomandare la linfadenectomia a tutti, ma viene descritta la possibilità che una linfadenectomia “template-based” (secondo uno schema anatomico legato alla sede del tumore) e la sua completezza riducano recidive locali e migliorino alcuni esiti. Proprio perché la stadiazione clinica pre-operatoria non è sempre accurata, nei pazienti che soddisfano i criteri “forti” di alto rischio può essere offerta, anche considerando il basso rischio di complicanze maggiori post-operatorie riportato nelle serie citate. 

Quando si tenta comunque di salvare il rene nell’alto rischio

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Esistono due situazioni diverse.

Nei casi “elettivi” selezionati (per esempio tumore ad alto rischio nel tratto distale), la ureterectomia distale con margini controllati e reimpianto può ottenere esiti oncologici a lungo termine riportati come sovrapponibili in alcune serie e preservare meglio la funzione renale rispetto alla chirurgia radicale. È però enfatizzato che il rischio di recidiva locale e intravescicale è più alto, quindi la selezione del paziente e il follow-up ravvicinato sono essenziali. 

Nei casi “imperativi” (rene unico, tumore bilaterale, insufficienza renale cronica severa o comorbidità tali da rendere molto rischiosa l’asportazione del rene), si può considerare un approccio conservativo caso per caso (laser ablation/segmental ureterectomy), anche in presenza di caratteristiche più aggressive, ma viene esplicitato che il rischio di progressione è maggiore rispetto al basso rischio, con impatto sulla sopravvivenza. 

Prevenire la recidiva in vescica dopo nefroureterectomia

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Poiché la recidiva in vescica dopo nefroureterectomia è riportata intorno al 30%, è descritta una strategia semplice ma importante: una singola instillazione intravescicale di chemioterapico (es. mitomicina C o pirarubicina) eseguita 2–10 giorni dopo l’intervento riduce il rischio di recidiva nei primi anni nei pazienti senza storia di tumore vescicale; gli eventi avversi risultano molto rari nelle casistiche riportate. Se c’è il dubbio di extravasazione, può essere considerato un cistogramma prima dell’instillazione. 

Viene anche sottolineato che è improbabile che instillazioni aggiuntive oltre la singola peri-operatoria riducano ulteriormente in modo sostanziale il rischio di recidiva. 

Immunoterapia adiuvante e radioterapia: cosa è “selezionato” e cosa è incerto

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Per l’immunoterapia adiuvante dopo chirurgia radicale, vengono riportati studi su popolazioni ad alto rischio con miglioramenti di DFS nel complesso, ma le analisi di sottogruppo nei pazienti con tumore dell’alto apparato sono numericamente limitate e non mostrano un beneficio chiaro in alcune valutazioni. In questo contesto, l’impiego è discusso in situazioni selezionate (per esempio quando la chemioterapia adiuvante non è praticabile o viene rifiutata, e in presenza di criteri specifici come PD-L1). 

La radioterapia adiuvante viene descritta con dati controversi e insufficienti per conclusioni definitive. 

Se la malattia non è localizzata: una sintesi per orientarsi

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Quando sono presenti metastasi linfonodali locoregionali cliniche o malattia a distanza, il trattamento si basa principalmente su terapia sistemica. Viene riportata la possibilità di usare chemioterapia a base di platino o combinazioni come enfortumab vedotin + pembrolizumab come prima linea in specifici setting, con discussione di chirurgia (nefroureterectomia + linfadenectomia template-based) in pazienti responder in un contesto multidisciplinare. 

In fase metastatica, viene inoltre sottolineata l’importanza di testare alterazioni FGFR 2/3 e, più in generale, che la valutazione molecolare può influenzare l’accesso a terapie mirate (es. erdafitinib in presenza di alterazioni specifiche). 

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